2 Técnicas Não Paramétricas

Código

options(OutDec = ",", digits = 4)
library(dplyr)
library(survival)
library(ggplot2)

url <- "https://docs.ufpr.br/~giolo/asa/dados/leucemia.txt"
dados <- read.table(url, header = TRUE)

As técnicas não paramétricas desempenham um importante papel na análise de sobrevivência, pois permitem a estimativa da função de sobrevivência sem a necessidade de pressupor uma distribuição específica dos tempos até a ocorrência do evento de interesse. Essa abordagem é especialmente útil em estudos onde a distribuição dos tempos de falha é desconhecida ou onde se deseja evitar suposições rígidas sobre sua forma.

Diferentemente dos métodos paramétricos, que assumem distribuições predefinidas (como Weibull ou exponencial), as técnicas não paramétricas operam apenas com a ordenação dos eventos observados, tornando-se mais flexíveis e robustas e particularmente úteis na presença de dados censurados.

2.1 O Estimador de Kaplan-Meier

Proposto por Kaplan e Meier (1958). É um estimador não paramétrico utilizado para estimar a função de sobrevivência. Tal estimador também é chamado de de estimador limite-produto. O Estimador de Kaplan-Meier é uma adaptação a $S\left(t\right)$ empiríca que, na ausência de censura nos dados, é definida como:

\[ \hat{S}\left(t\right) = \dfrac{\text{nº de observações que não falharam até o tempo } t}{\text{nº total de observações no estudo}}. \]

$\hat{S}\left(t\right)$ é uma função que tem um formato gráfico de escada com degraus nos tempos observados de falha de tamanho $1/n$, onde $n$ é o tamanho amostral.

O processo utilizado até se obter a estimativa de Kaplan-Meier é um processo passo a passo, em que o próximo passo depende do anterior. De forma suscetível, para qualquer $t$, $S\left(t\right)$ pode ser escrito em termos de probabilidades condicionais. Suponha que existam $n$ pacientes no estudo e $k \left(\leq n\right)$ falhas distintas nos tempos $t_{1} \leq t_{2} \leq \cdots \leq t_{k}$. Considerando $S\left(t\right)$ uma função discreta com probabilidade maior que zero somente nos tempos de falha $t_{j}$, $j = 1, \cdots, k$, tem-se que:

\[ S\left(t_{j}\right) = \left(1 - q_{1}\right) \left(1 - q_{2}\right) \cdots \left(1 - q_{j}\right), \tag{2.1}\]

em que $q_{j}$ é a probabilidade de um indivíduo morrer no intervalo $\left[t_{j-1}, t{j}\right)$ sabendo que ele não morreu até $t_{j-1}$ e considerando $t_{0} = 0$. Ou seja, pode se escrever $q_{j}$ como:

\[ q_{j} = P\left(T \in \left[t_{j-1}, t_{j}\right) | T \geq t_{j-1}\right), \tag{2.2}\]

para $j = 1, \cdots, k$. A expressão geral do estimador de Kaplan-Meier pode ser apresentada após estas considerações preliminares. Considere:

$t_{1} \leq t_{2} \leq \cdots \leq t_{k}$ os $k$ tempos distintos e ordenados de falha;
$d_{j}$ o número de falhas em $t_{j}$, com $j = 1, \cdots, k$;
$n_{j}$ o número de indivíduos sob risco em $t_{j}$, ou seja, os indivíduos que não falharam e não foram censurados até o instante imediatamente anterior a $t_{j}$.

Com isso, pode-se definir o estimador de Kaplan-Meier como:

\[ \hat{S}_{KM}\left(t\right) = \prod_{j \text{ : } t_{j} < t} \left( \dfrac{n_{j} - d_{j}}{n_{j}} \right) = \prod_{j \text{ : } t_{j} < t} \left(1 - \dfrac{d_{j}}{n_{j}} \right) \tag{2.3}\]

De forma intuitiva, por assim dizer, a Equação 2.3 é proveniente da Equação 2.1, sendo está, uma decomposição de $S\left(t\right)$ em termos $q_{j}$’s. Assim, a Equação 2.3 é justificada se os $q_{j}$’s forem estimados por $d_{j}/n_{j}$, expresso em termos de probabilidade na Equação 2.2. No artigo original de 1958, Kaplan e Meier provam que a Equação 2.3 é um Estimador de Máxima Verossimilhança (EMV) para $S\left(t\right)$. Seguindo certos passos, é possível provar que que $\hat{S}_{KM}\left(t\right)$ é EMV de $S\left(t\right)$. Supondo que $d_{j}$ observações falham no tempo tempo $t_{j}$, para $j = 1, \cdots, k$, e $m_{j}$ observações são censuradas no intervalo $\left[t_{j}, t_{j+1}\right)$, nos tempos $t_{j1}, \ldots, t_{jm_{j}}$. A probabilidade de falha no tempo $t_{j}$ é, então,

\[ S\left(t_{j}\right) - S\left(t_{j}+\right), \]

com $S\left(t_{j}+\right) = \lim_{\Delta t \to 0+} S\left(t_{j} + \Delta t\right)$, $j = 1, \cdots, k$. Por outro lado, a contribuição para a função de verossimilhança de um tempo de sobrevivência censurado em $t_{jl}$ para $l = 1, \ldots, m_{j}$, é:

\[ P\left(T > t_{jl}\right) = S\left(t_{jl}+\right). \]

A função de verossimilhança pode, então, ser escrita como:

\[ L\left(S\left(\cdot\right)\right) = \prod_{j = 0}^{k} \left\{ \left[ S\left(t_{j}\right) - S\left(t_{j}+\right) \right]^{d_{j}} \prod_{l=1}^{m_{j}} S\left(t_{jl}+\right) \right\} \]

Com isso, é possível provar que $S\left(t\right)$ que maximiza $L\left(S\left(\cdot\right)\right)$ é exatamente a expressão dada pela Equação 2.3.

2.1.1 Propriedades do Estimador de Kaplan-Meier

Como um estimador de máxima verossimilhança, o estimador de Kaplan-Meier têm interessantes propriedades. As principais são:

É não-viciado para grandes amostras;
É fracamente consistente;
Converge assintoticamente para um processo gaussiano.

A consistência e normalidade assintótica de $\hat{S}_{KM}\left(t\right)$ foram provadas sob certas condições de regularidade, por Breslow e Crowley (1974) e Meier (1975).

2.1.2 Variância do Estimador de Kaplan-Meier

Para que se possa construir intervalos de confiança e testar hipóteses para $S\left(t\right)$, se faz necessário ter conhecimento quanto variabilidade e precisão do estimador de Kaplan-Meier. Este estimador, assim como outros, está sujeito a variações que devem ser descritas em termos de estimações intervalares. A expressão da variância assintótica do estimador de Kaplan-Meier é dada pela Equação 2.4.

\[ \widehat{Var}\left[\hat{S}_{KM}\left(t\right)\right] = \left[\hat{S}_{KM}\left(t\right)\right]^{2} \sum_{j \text{ : } t_{j} < t} \dfrac{d_{j}}{n_{j} \left(n_{j} - d_{j}\right)} \tag{2.4}\]

A expressão dada na Equação 2.4, é conhecida como fórmula de Greenwood e pode ser obtida a partir de propriedades do estimador de máxima verossimilhança. Os detalhes da obtenção da Equação 2.4 estão disponíveis em Kalbfleisch e Prentice (1980).

Como $\hat{S}_{KM}\left(t\right)$, para um $t$ fixo, tem distribuição assintóticamente Normal. O intervalo de confiança com $100\left(1 - \alpha\right)$% de confiança para $\hat{S}_{KM}\left(t\right)$ é expresso por:

\[ \hat{S}_{KM}\left(t\right) \pm z_{\alpha/2} \sqrt{\widehat{Var}\left[\hat{S}_{KM}\left(t\right)\right]}. \]

Vale salientar que para valores extremos de $t$, este intervalo de confiança pode apresentar limites que não condizem com a teoria de probabilidades. Para solucionar tal problema, aplica-se uma transformação em $\hat{S}_{KM}\left(t\right)$ como, por exemplo, $\hat{U}\left(t\right) = \ln\left\{ - \ln\left\{ \hat{S}_{KM}\left(t\right) \right\} \right\}$. Esta transformação foi sugerida por Kalbfleisch e Prentice (1980), tendo sua variância estimada por:

\[ \widehat{Var}\left[\hat{U}\left(t\right)\right] = \dfrac{ \sum_{j:t_{j}<t} \frac{d_{j}}{n_{j}\left(n_{j}-d_{j}\right)} }{ \left[ \sum_{j:t_{j}<t} \ln\left\{ \frac{n_{j}-d_{j}}{n_{j}}\right\} \right]^{2} } = \dfrac{ \sum_{j:t_{j}<t} \frac{d_{j}}{n_{j}\left(n_{j}-d_{j}\right)} }{ \left[\ln\left\{ \hat{S}_{KM}\left(t\right) \right\}\right]^{2} }. \]

Logo, pode-se aproximar um intervalo com $100 \left(1 - \alpha\right)\%$ de confiança para $S\left(t\right)$ desta forma:

\[ \left[ \hat{S}_{KM}\left(t\right) \right]^{ \exp\left\{ \pm z_{\alpha/2} \sqrt{\widehat{Var}\left[\hat{U}\left(t\right)\right]} \right\} }. \]

Veja uma aplicação do estimador de Kaplan-Meier para os dados de Leucemia Pediátrica dispostos no Apêndice (A) do livro Análise de Sobrevivência Aplicada de Colosimo e Giolo (2006). De posse do conjunto de dados, pode-se estimar a curva de sobrevivência, tal curva foi ilustrada na Figura 2.1.

Código

# ----------------
# [1] KAPLAN-MEIER
# ----------------

# Estimador de Kaplan-Meier (Pacote survival)
ekm <- survfit(Surv(tempos, cens)~1, data = dados)

# Visualizar Curva de Sobrevivência (Pacote ggplot2)
ggplot(data = NULL, aes(x = ekm$time, y = ekm$surv)) +
  geom_line(color = "blue", lwd = 1.2) +
  geom_ribbon(aes(ymin = ekm$lower, ymax = ekm$upper), fill = "blue", alpha = 0.2) +
  labs(x = "Tempo", y = "Probabilidade de Sobrevivência") +
  theme_classic(base_size = 12) +
  theme(
    axis.title.x = element_text(face = "bold"),
    axis.title.y = element_text(face = "bold")
  )

Figura 2.1: Curva de Sobrevivência de Kaplan-Meier com IC de 95%

2.2 Outros Estimadores Não Parâmetricos

O estimador de Kaplan-Meier é amplamente utilizado para estimar a função de sobrevivência $S(t)$. Ele está disponível em diversos pacotes estatísticos e é frequentemente abordado em materiais introdutórios de estatística. No entanto, dois outros estimadores também possuem relevância na literatura: o estimador de Nelson-Aalen e o estimador de Tabela de Vida.

O estimador de Nelson-Aalen, desenvolvido posteriormente, apresenta similaridades com Kaplan-Meier em termos de propriedades, mas adota uma abordagem diferente ao focar na função risco acumulado $\Lambda(t)$.

Já o estimador da Tabela de Vida, também chamado de tabela atuarial, tem um importante valor histórico, sendo amplamente utilizado por demógrafos e atuários desde o século XIX sendo empregado principalmente em grandes amostras. Seu uso é especialmente relevante em contextos demográficos e atuariais, como estudos de expectativa de vida e análise de dados censitários.

Nesta seção será abordado apenas o estimador de Nelson-Aalen. Para conhecer mais sobre o estimador da Tabela de Vida ou Tabela Atuarial, consulte a Seção 2.4.2 do livro Análise de Sobrevivência Aplicada de Colosimo e Giolo (2006).

2.2.1 Estimador de Nelson-Aalen

Mais recente que o estimador de Kaplan-Meier, este estimador se baseia na função de sobrevivência expressa da seguinte forma:

\[ S(t) = \exp\left\{ - \Lambda(t) \right\}, \]

em que $\Lambda(t)$ é a função de risco acumulado apresentada na Seção 1.6.3.

A estimativa para $\Lambda(t)$ foi inicialmente proposta por Nelson (1972) posteriormente retomada por Aalen (1978) que demonstrou suas propriedades assintóticas utilizando processos de contagem. Na literatura, esse estimador é amplamente conhecido como o estimador de Nelson-Aalen e é definido pela seguinte expressão:

\[ \hat{\Lambda}(t) = \sum_{j:t_{j} < t} \left( \dfrac{d_{j}}{n_{j}} \right), \tag{2.5}\]

onde $d_{j}$ e $n_{j}$ são as mesmas definições usadas no estimador de Kaplan-Meier. A variância do estimador, conforme proposta por Aalen (1978), é dada por:

\[ \widehat{Var}\left[\hat{\Lambda}(t)\right] = \sum_{j:t_{j} < t} \left( \dfrac{d_{j}}{n_{j}^{2}} \right). \tag{2.6}\]

Uma alternativa para a estimativa da variância de $\hat{\Lambda}(t)$, proposta por Klein (1991), é:

\[ \widehat{Var}\left[\hat{\Lambda}(t)\right] = \sum_{j:t_{j} < t} \dfrac{(n_{j} - d_{j})d_{j}}{n_{j}^{3}}, \]

entretanto, o estimador da Equação 2.6 apresenta menor vício, tornando-o mais preferível que o proposto por Klein (1991).

Desta forma, podemos definir, com base no estimador de Nelson-Aalen, um estimador para a função de sobrevivência, podendo ser expressa por:

\[ \hat{S}_{NA}(t) = \exp\left\{- \hat{\Lambda}(t) \right\}. \]

Deve-se, a variância deste estimador, a Aalen e Johansen (1978). Podendo ser mensurada pela expressão:

\[ \widehat{Var}\left[\hat{S}_{NA}(t)\right] = \left[ \hat{S}_{NA}(t) \right]^{2} \sum_{j:t_{j} < t} \left( \dfrac{d_{j}}{n_{j}^{2}} \right). \]

Uma aplicação do estimador de Nelson-Aalen foi desenhada na Figura 2.2 em dois subgráficos. O primeiro apresenta a função de risco acumulado $\Lambda(t)$ estimada conforme a Equação 2.5. O segundo mostra a curva de sobrevivência de Nelson-Aalen através das relações entre as funções de análise de sobrevivência.

Vale destacar que o estimador de Nelson-Aalen apresenta, na maioria dos casos, estimativas próximas ao estimador de Kaplan-Meier. Bohoris (1994) mostrou que $\hat{S}_{NA}(t) \geq \hat{S}_{KM}(t)$ para todo $t$, isto é, as estimativas obtidas pelo estimador de Nelson-Aalen são maiores ou iguais às estimativas obtidas pelo estimador de Kaplan-Meier.

Figura 2.3: Comparação Entre as Curvas de Sobrevivência de Kaplan-Meier Nelson-Aalen.

2.3 Comparação de Curvas de Sobrevivência

Considere um problema na área da saúde em que se deseja comparar dois grupos: um que receberá tratamento com uma determinada droga e outro que será o grupo controle. Estatísticas amplamente utilizadas para esse fim podem ser vistas como generalizações, para dados censurados, de testes não paramétricos bem conhecidos. Entre esses, o teste logrank (Mantel 1966) é o mais empregado em análises de sobrevivência. Gehan (1965) propôs uma generalização para a estatística de Wilcoxon. Outras generalizações foram introduzidas por autores como Peto e Peto (1972) e Prentice (1978), enquanto Latta (1981) utilizou simulações de Monte Carlo para comparar diversos testes não-paramétricos.

Nesta seção, será dada ênfase ao teste logrank, amplamente utilizado em análises de sobrevivência e particularmente adequado quando a razão entre as funções de risco dos grupos a serem comparados é aproximadamente constante. Ou seja, quando as populações apresentam a propriedade de riscos proporcionais.

A estatística do teste logrank baseia-se na diferença entre o número observado de falhas em cada grupo e o número esperado de falhas sob a hipótese nula. Essa abordagem é semelhante à do teste de Mantel e Haenszel (1959), que combina tabelas de contingência. Além disso, o teste logrank possui a mesma expressão do teste de escore para o modelo de regressão de Cox.

Considere, inicialmente, o teste de igualdade entre duas funções de sobrevivência $S_{1}(t)$ e $S_{2}(t)$. Seja $t_{1} < t_{2} < \ldots < t_{k}$ a sequência dos tempos de falha distintos observados na amostra combinada, formada pela união das duas amostras individuais. Suponha que, no tempo $t_{j}$, ocorram $d_{j}$ falhas e que $n_{j}$ indivíduos estejam sob risco imediatamente antes de $t_{j}$ na amostra combinada. Nas amostras individuais, as quantidades correspondentes são $d_{ij}$ e $n_{ij}$, onde $i = 1, 2$ representa o grupo e $j = 1, \cdots, k$ indica o tempo de falha.

No tempo $t_{j}$, os dados podem ser organizados em uma tabela de contingência $2 \times 2$, onde $d_{ij}$ representa o número de falhas e $n_{ij} - d_{ij}$ o número de sobreviventes em cada grupo $i$. Essa disposição está ilustrada na Tabela 2.1.

Tabela 2.1: Tabela de contingência gerada no tempo $t_{j}$.

	Grupo 1	Grupo 2
Falha	$d_{1j}$	$d_{2j}$	$d_{j}$
Não Falha	$n_{1j} - d_{1j}$	$n_{2j} - d_{2j}$	$n_{j} - d_{j}$
	$n_{1j}$	$n_{2j}$	$n_{j}$

Condicionado à ocorrência de falhas e censuras até o tempo $t_{j}$ (fixando as marginais das colunas) e ao número total de falhas no tempo $t_{j}$ (fixando as marginais das linhas), a distribuição de $d_{2j}$ é, então, uma hipergeométrica:

\[ \dfrac{ \binom{ n_{1j} }{ d_{1j} } \binom{ n_{2j} }{ d_{2j} } }{ \binom{ n_{j} }{ d_{j} } }. \]

A média de $d_{2j}$ é dada por $w_{2j} = n_{2j} d_{j} n_{j}^{-1}$. Isso significa que, na ausência de diferenças entre as duas populações no tempo $t_{j}$, o número total de falhas ($d_{j}$) pode ser alocado entre as duas amostras proporcionalmente à razão entre o número de indivíduos sob risco em cada amostra e o número total sob risco.

A variância de $d_{2j}$ obtida a partir da distribuição hipergeométrica é:

\[ (V_{j})_{2} = n_{2j}(n_{j} - n_{2j})d_{j}(n_{j} - d_{j}) n_{j}^{-2} (n_{j} - 1)^{-1}. \]

Portanto, a estatística $d_{2j} - w_{2j}$ possui média zero e variância $(V_{j})_{2}$. Se as $k$ tabelas de contingência forem independentes, um teste aproximado para avaliar a igualdade entre as duas funções de sobrevivência pode ser construído com base na seguinte estatística:

\[ T = \dfrac{ \left[ \sum_{j = 1}^{k} (d_{2j} - w_{2j}) \right]^{2} }{ \sum_{j = 1}^{k} (V_{j})_{2} }, \tag{2.7}\]

que, sob a hipótese nula $H_{0}: S_{1}(t) = S_{2}(t)$ para todo $t$ no período de acompanhamento, segue aproximadamente uma distribuição qui-quadrado com $1$ grau de liberdade para amostras grandes.

Para exemplificar a aplicação do teste de logrank em dados reais, utilizou-se o conjunto de dados sobre Leucemia Pediátrica, disponível no Apêndice (A) do livro Análise de Sobrevivência Aplicada de Colosimo e Giolo (2006). Esses mesmos dados foram usados para gerar a Figura 2.1. O objetivo do teste realizado foi avaliar se as curvas de sobrevivência das categorias da covariável r6 são iguais, com as seguintes hipóteses:

\[ \begin{cases} H_{0}: \text{As curvas de sobrevivência dos grupos são iguais ao longo do tempo} \\ H_{1}: \text{As curvas de sobrevivência dos grupos são diferentes ao longo do tempo.} \end{cases} \]

Veja a saída resultante do teste realizado no software R:

Código

# --------------------------------------------------------
# [2] TESTE DE LOG-RANK (Igual de Curvas de Sobrevivência)
# --------------------------------------------------------

# Ajustando a coluna r_6
dados.adj <- dados %>%
  mutate(grupo = ifelse(r6 == 0, "Category Zero", "Category One"))

# Cria um objeto de Surv
dados.adj_surv <- Surv(dados.adj$tempos, dados.adj$cens)

# Aplica o Teste Logrank
logrank.test <- survdiff(dados.adj_surv ~ grupo, data = dados.adj)

Ao fixar o nível de significância em 5% ($\alpha = 0,05$), rejeitamsos a hipótese nula. Essa conclusão baseia-se no valor $p$ (probabilidade de significância) do teste sendo, $p-valor \approx$ 0,0166. Como o $p-valor < \alpha$, rejeita-se $H_{0}$. Assim, conclui-se que as curvas de sobrevivência dos grupos são diferentes ao longo do tempo, ao nível de significância de 5%.

A generalização do teste logrank para a comparação de $r > 2$ funções de sobrevivência, $S_{1}(t), S_{2}(t), \ldots, S_{r}(t)$, é direta. Utilizando a mesma notação anterior, o índice $i$ varia agora de $1$ a $r$. Assim, os dados podem ser organizados em uma tabela de contingência $2 \times r$, onde cada coluna $i$ contém $d_{ij}$ falhas e $n_{ij} - d_{ij}$ sobreviventes. Dessa forma, a Tabela 2.1 seria estendida para ter $r$ colunas em vez de apenas duas.

Condicionada à experiência de falha e censura até o tempo $t_{j}$ e ao número total de falhas no tempo $t_{j}$, a distribuição conjunta de $d_{2j}, \ldots,d_{rj}$ segue uma hipergeométrica multivariada, dada por:

\[ \dfrac{ \prod_{i = 1}^{r} \binom{ n_{ij }}{ d_{ij} } }{ \binom{ n_{j }}{ d_{j} } }. \]

A média de $d_{ij}$ é $w_{ij} = n_{ij} d_{j} n_{j}^{-1}$, bem como a variância de $d_{ij}$ e a covariância de $d_{ij}$ e $d_{lj}$ são, respectivamente,

\[ (V_{j})_{ii} = n_{ij} (n_{j} - n_{ij}) d_{j} (n_{j} - d_{j}) n_{j}^{-2} (n_{j} - 1)^{-1} \]

\[ (V_{j})_{il} = - n_{ij} n_{lj} d_{j} (n_{j} - d_{j}) n_{j}^{-2} (n_{j} - 1)^{-1}. \]

A estatística $v'_{j} = (d_{2j} - w_{2j}, \ldots, d_{rj} - w_{rj})$ possui média zero e matriz de variância-covariância $V_{j}$, com dimensão $r - 1$. A matriz $V_{j}$ contém os termos $(V_{j}){ii}$ na diagonal principal e $(V_{j})_{il}$, $i,l = 2, \ldots,r$, fora da diagonal principal.

A estatística $v$, que agrega as contribuições de todos os tempos distintos de falha, é definida como:

\[ v = \sum_{j = 1}^{k} v_{j}, \]

onde $v$ é um vetor de dimensão $(r - 1) \times 1$, cujos elementos correspondem às diferenças entre os totais observados e esperados de falhas.

Considerando, novamente, a independência das $k$ tabelas de contingência, a variância de $v$ é dada por $V = V_{1} + \ldots + V_{k}$. Um teste aproximado para a igualdade das $r$ funções de sobrevivência pode ser baseado na estatística:

\[ T = v´V^{-1} v, \tag{2.8}\]

que, sob a hipótese nula $H_{0}$ (igualdade das curvas de sobrevivência), segue uma distribuição qui-quadrado com $r - 1$ graus de liberdade para amostras grandes. Os graus de liberdade são $r - 1$ em vez de $r$, pois os elementos de $v$ somam zero.

Uma aplicação para a comparação de $r$ curvas de sobrevivência…

Código

cat("Código em R a ser preenchido")

Código em R a ser preenchido

2.3.1 Outros Testes

[…]

Aalen, Odd O. 1978. «Nonparametric Inference for a Family of Counting Processes». Annals of Statistics 6 (4): 701–26. https://doi.org/10.1214/aos/1176344247.

Aalen, Odd O., e Søren Johansen. 1978. «An Empirical Transition Matrix for Non-Homogeneous Markov Chains Based on Censored Observations». Scandinavian Journal of Statistics 5 (3): 141–50.

Bohoris, G. A. 1994. «Comparison of the Cumulative-Hazard and Kaplan-Meier Estimators of the Survivor Function». IEEE Transactions on Reliability 43 (2): 230–32. https://doi.org/10.1109/24.293488.

Breslow, Norman, e John Crowley. 1974. «A Large Sample Study of the Life Table and Product Limit Estimates under Random Censorship». The Annals of Statistics 2 (3): 437–53. https://doi.org/10.1214/aos/1176342705.

Colosimo, Enrico Antonio, e Suely Ruiz Giolo. 2006. Análise de Sobrevivência Aplicada. 1.ª ed. São Paulo, Brasil: Blucher.

Gehan, Edmund A. 1965. «A Generalized Wilcoxon Test for Comparing Arbitrarily Singly-Censored Samples». Biometrika 52 (1-2): 203–24. https://doi.org/10.2307/2333825.

Kalbfleisch, John D., e Ross L. Prentice. 1980. The Statistical Analysis of Failure Time Data. Wiley Series em Probability e Mathematical Statistics. New York: Wiley.

Kaplan, Edward L., e Paul Meier. 1958. «Nonparametric Estimation from Incomplete Observations». Journal of the American Statistical Association 53 (282): 457–81. https://doi.org/10.1080/01621459.1958.10501452.

Klein, John P. 1991. «Small Sample Moments of Some Estimators of the Variance of the Kaplan-Meier and Nelson-Aalen Estimators». Scandinavian Journal of Statistics 18 (4): 333–40. https://doi.org/10.2307/4616203.

Latta, Robert B. 1981. «A Monte Carlo Study of Some Two-Sample Rank Tests with Censored Data». Journal of the American Statistical Association 76 (375): 713–19. https://doi.org/10.2307/2287572.

Mantel, Nathan. 1966. «Evaluation of Survival Data and Two New Rank Order Statistics Arising in Its Consideration». Cancer Chemotherapy Reports 50 (3): 163–70.

Mantel, Nathan, e William Haenszel. 1959. «Statistical Aspects of the Analysis of Data from Retrospective Studies of Disease». Journal of the National Cancer Institute 22 (4): 719–48.

Meier, Paul. 1975. «Estimation of a Survival Curve from Incomplete Data». Journal of the American Statistical Association 70 (351): 607–10. https://doi.org/10.1080/01621459.1975.10479872.

Nelson, Wayne. 1972. «Theory and Applications of Hazard Plotting for Censored Failure Data». Technometrics 14 (4): 945–66. https://doi.org/10.1080/00401706.1972.10488981.

Peto, Richard, e Julian Peto. 1972. «Asymptotically Efficient Rank Invariant Test Procedures». Journal of the Royal Statistical Society: Series A (General) 135 (2): 185–98. https://doi.org/10.2307/2344317.

Prentice, Ross L. 1978. «Linear Rank Tests with Right Censored Data». Biometrika 65 (1): 167–79. https://doi.org/10.2307/2335206.

:::: progress :::: {.progress-bar style="width: 100%;"} :::: :::: ```{r} #| label: Configuration R options(OutDec = ",", digits = 4) library(dplyr) library(survival) library(ggplot2) url <- "https://docs.ufpr.br/~giolo/asa/dados/leucemia.txt" dados <- read.table(url, header = TRUE) ``` # Técnicas Não Paramétricas As técnicas não paramétricas desempenham um importante papel na análise de sobrevivência, pois permitem a estimativa da função de sobrevivência sem a necessidade de pressupor uma distribuição específica dos tempos até a ocorrência do evento de interesse. Essa abordagem é especialmente útil em estudos onde a distribuição dos tempos de falha é desconhecida ou onde se deseja evitar suposições rígidas sobre sua forma. Diferentemente dos métodos paramétricos, que assumem distribuições predefinidas (como Weibull ou exponencial), as técnicas não paramétricas operam apenas com a ordenação dos eventos observados, tornando-se mais flexíveis e robustas e particularmente úteis na presença de dados censurados. ## O Estimador de Kaplan-Meier Proposto por @kaplan1958nonparametric. É um estimador não paramétrico utilizado para estimar a função de sobrevivência. Tal estimador também é chamado de de *estimador limite-produto*. O Estimador de Kaplan-Meier é uma adaptação a $S\left(t\right)$ empiríca que, na ausência de censura nos dados, é definida como: $$ \hat{S}\left(t\right) = \dfrac{\text{nº de observações que não falharam até o tempo } t}{\text{nº total de observações no estudo}}. $$ \noindent $\hat{S}\left(t\right)$ é uma função que tem um formato gráfico de escada com degraus nos tempos observados de falha de tamanho $1/n$, onde $n$ é o tamanho amostral. O processo utilizado até se obter a estimativa de Kaplan-Meier é um processo passo a passo, em que o próximo passo depende do anterior. De forma suscetível, para qualquer $t$, $S\left(t\right)$ pode ser escrito em termos de probabilidades condicionais. Suponha que existam $n$ pacientes no estudo e $k \left(\leq n\right)$ falhas distintas nos tempos $t_{1} \leq t_{2} \leq \cdots \leq t_{k}$. Considerando $S\left(t\right)$ uma função discreta com probabilidade maior que zero somente nos tempos de falha $t_{j}$, $j = 1, \cdots, k$, tem-se que: $$ S\left(t_{j}\right) = \left(1 - q_{1}\right) \left(1 - q_{2}\right) \cdots \left(1 - q_{j}\right), $$ {#eq-DecomposeSt} \noindent em que $q_{j}$ é a probabilidade de um indivíduo morrer no intervalo $\left[t_{j-1}, t{j}\right)$ sabendo que ele não morreu até $t_{j-1}$ e considerando $t_{0} = 0$. Ou seja, pode se escrever $q_{j}$ como: $$ q_{j} = P\left(T \in \left[t_{j-1}, t_{j}\right) | T \geq t_{j-1}\right), $$ {#eq-FormProbQj} \noindent para $j = 1, \cdots, k$. A expressão geral do estimador de Kaplan-Meier pode ser apresentada após estas considerações preliminares. Considere: - $t_{1} \leq t_{2} \leq \cdots \leq t_{k}$ os $k$ tempos distintos e ordenados de falha; - $d_{j}$ o número de falhas em $t_{j}$, com $j = 1, \cdots, k$; - $n_{j}$ o número de indivíduos sob risco em $t_{j}$, ou seja, os indivíduos que não falharam e não foram censurados até o instante imediatamente anterior a $t_{j}$. Com isso, pode-se definir o estimador de Kaplan-Meier como: $$ \hat{S}_{KM}\left(t\right) = \prod_{j \text{ : } t_{j} < t} \left( \dfrac{n_{j} - d_{j}}{n_{j}} \right) = \prod_{j \text{ : } t_{j} < t} \left(1 - \dfrac{d_{j}}{n_{j}} \right) $$ {#eq-ESTKaplanMeier} De forma intuitiva, por assim dizer, a @eq-ESTKaplanMeier é proveniente da @eq-DecomposeSt, sendo está, uma decomposição de $S\left(t\right)$ em termos $q_{j}$'s. Assim, a @eq-ESTKaplanMeier é justificada se os $q_{j}$'s forem estimados por $d_{j}/n_{j}$, expresso em termos de probabilidade na @eq-FormProbQj. No artigo original de 1958, Kaplan e Meier provam que a @eq-ESTKaplanMeier é um *Estimador de Máxima Verossimilhança* (EMV) para $S\left(t\right)$. Seguindo certos passos, é possível provar que que $\hat{S}_{KM}\left(t\right)$ é EMV de $S\left(t\right)$. Supondo que $d_{j}$ observações falham no tempo tempo $t_{j}$, para $j = 1, \cdots, k$, e $m_{j}$ observações são censuradas no intervalo $\left[t_{j}, t_{j+1}\right)$, nos tempos $t_{j1}, \ldots, t_{jm_{j}}$. A probabilidade de falha no tempo $t_{j}$ é, então, $$ S\left(t_{j}\right) - S\left(t_{j}+\right), $$ \noindent com $S\left(t_{j}+\right) = \lim_{\Delta t \to 0+} S\left(t_{j} + \Delta t\right)$, $j = 1, \cdots, k$. Por outro lado, a contribuição para a função de verossimilhança de um tempo de sobrevivência censurado em $t_{jl}$ para $l = 1, \ldots, m_{j}$, é: $$ P\left(T > t_{jl}\right) = S\left(t_{jl}+\right). $$ \noindent A função de verossimilhança pode, então, ser escrita como: $$ L\left(S\left(\cdot\right)\right) = \prod_{j = 0}^{k} \left\{ \left[ S\left(t_{j}\right) - S\left(t_{j}+\right) \right]^{d_{j}} \prod_{l=1}^{m_{j}} S\left(t_{jl}+\right) \right\} $$ \noindent Com isso, é possível provar que $S\left(t\right)$ que maximiza $L\left(S\left(\cdot\right)\right)$ é exatamente a expressão dada pela @eq-ESTKaplanMeier. ### Propriedades do Estimador de Kaplan-Meier Como um estimador de máxima verossimilhança, o estimador de Kaplan-Meier têm interessantes propriedades. As principais são: - É não-viciado para grandes amostras; - É fracamente consistente; - Converge assintoticamente para um processo gaussiano. A consistência e normalidade assintótica de $\hat{S}_{KM}\left(t\right)$ foram provadas sob certas condições de regularidade, por @breslow1974large e @meier1975estimation. ### Variância do Estimador de Kaplan-Meier Para que se possa construir intervalos de confiança e testar hipóteses para $S\left(t\right)$, se faz necessário ter conhecimento quanto variabilidade e precisão do estimador de Kaplan-Meier. Este estimador, assim como outros, está sujeito a variações que devem ser descritas em termos de estimações intervalares. A expressão da variância assintótica do estimador de Kaplan-Meier é dada pela @eq-VarKaplanMeier. $$ \widehat{Var}\left[\hat{S}_{KM}\left(t\right)\right] = \left[\hat{S}_{KM}\left(t\right)\right]^{2} \sum_{j \text{ : } t_{j} < t} \dfrac{d_{j}}{n_{j} \left(n_{j} - d_{j}\right)} $$ {#eq-VarKaplanMeier} A expressão dada na @eq-VarKaplanMeier, é conhecida como fórmula de Greenwood e pode ser obtida a partir de propriedades do estimador de máxima verossimilhança. Os detalhes da obtenção da @eq-VarKaplanMeier estão disponíveis em @kalbfleisch1980statistical. Como $\hat{S}_{KM}\left(t\right)$, para um $t$ fixo, tem distribuição assintóticamente Normal. O intervalo de confiança com $100\left(1 - \alpha\right)$% de confiança para $\hat{S}_{KM}\left(t\right)$ é expresso por: $$ \hat{S}_{KM}\left(t\right) \pm z_{\alpha/2} \sqrt{\widehat{Var}\left[\hat{S}_{KM}\left(t\right)\right]}. $$ Vale salientar que para valores extremos de $t$, este intervalo de confiança pode apresentar limites que não condizem com a teoria de probabilidades. Para solucionar tal problema, aplica-se uma transformação em $\hat{S}_{KM}\left(t\right)$ como, por exemplo, $\hat{U}\left(t\right) = \ln\left\{ - \ln\left\{ \hat{S}_{KM}\left(t\right) \right\} \right\}$. Esta transformação foi sugerida por @kalbfleisch1980statistical, tendo sua variância estimada por: $$ \widehat{Var}\left[\hat{U}\left(t\right)\right] = \dfrac{ \sum_{j:t_{j}<t} \frac{d_{j}}{n_{j}\left(n_{j}-d_{j}\right)} }{ \left[ \sum_{j:t_{j}<t} \ln\left\{ \frac{n_{j}-d_{j}}{n_{j}}\right\} \right]^{2} } = \dfrac{ \sum_{j:t_{j}<t} \frac{d_{j}}{n_{j}\left(n_{j}-d_{j}\right)} }{ \left[\ln\left\{ \hat{S}_{KM}\left(t\right) \right\}\right]^{2} }. $$ Logo, pode-se aproximar um intervalo com $100 \left(1 - \alpha\right)\%$ de confiança para $S\left(t\right)$ desta forma: $$ \left[ \hat{S}_{KM}\left(t\right) \right]^{ \exp\left\{ \pm z_{\alpha/2} \sqrt{\widehat{Var}\left[\hat{U}\left(t\right)\right]} \right\} }. $$ Veja uma aplicação do estimador de Kaplan-Meier para os dados de *Leucemia Pediátrica* dispostos no Apêndice (A) do livro *Análise de Sobrevivência Aplicada* de @colosimo2006analise. De posse do conjunto de dados, pode-se estimar a curva de sobrevivência, tal curva foi ilustrada na @fig-SobrKM. ```{r} #| fig-cap: "Curva de Sobrevivência de Kaplan-Meier com IC de 95%" #| label: fig-SobrKM # ---------------- # [1] KAPLAN-MEIER # ---------------- # Estimador de Kaplan-Meier (Pacote survival) ekm <- survfit(Surv(tempos, cens)~1, data = dados) # Visualizar Curva de Sobrevivência (Pacote ggplot2) ggplot(data = NULL, aes(x = ekm$time, y = ekm$surv)) + geom_line(color = "blue", lwd = 1.2) + geom_ribbon(aes(ymin = ekm$lower, ymax = ekm$upper), fill = "blue", alpha = 0.2) + labs(x = "Tempo", y = "Probabilidade de Sobrevivência") + theme_classic(base_size = 12) + theme( axis.title.x = element_text(face = "bold"), axis.title.y = element_text(face = "bold") ) ``` ## Outros Estimadores Não Parâmetricos O estimador de Kaplan-Meier é amplamente utilizado para estimar a função de sobrevivência $S(t)$. Ele está disponível em diversos pacotes estatísticos e é frequentemente abordado em materiais introdutórios de estatística. No entanto, dois outros estimadores também possuem relevância na literatura: o estimador de Nelson-Aalen e o estimador de Tabela de Vida. O estimador de Nelson-Aalen, desenvolvido posteriormente, apresenta similaridades com Kaplan-Meier em termos de propriedades, mas adota uma abordagem diferente ao focar na função risco acumulado $\Lambda(t)$. Já o estimador da Tabela de Vida, também chamado de tabela atuarial, tem um importante valor histórico, sendo amplamente utilizado por demógrafos e atuários desde o século XIX sendo empregado principalmente em grandes amostras. Seu uso é especialmente relevante em contextos demográficos e atuariais, como estudos de expectativa de vida e análise de dados censitários. Nesta seção será abordado apenas o estimador de Nelson-Aalen. Para conhecer mais sobre o estimador da Tabela de Vida ou Tabela Atuarial, consulte a Seção 2.4.2 do livro *Análise de Sobrevivência Aplicada* de @colosimo2006analise. ### Estimador de Nelson-Aalen Mais recente que o estimador de Kaplan-Meier, este estimador se baseia na função de sobrevivência expressa da seguinte forma: $$ S(t) = \exp\left\{ - \Lambda(t) \right\}, $$ \noindent em que $\Lambda(t)$ é a função de risco acumulado apresentada na @sec-TaxaAcu. A estimativa para $\Lambda(t)$ foi inicialmente proposta por @nelson1972theory posteriormente retomada por @aalen1978nonparametric que demonstrou suas propriedades assintóticas utilizando processos de contagem. Na literatura, esse estimador é amplamente conhecido como o estimador de Nelson-Aalen e é definido pela seguinte expressão: $$ \hat{\Lambda}(t) = \sum_{j:t_{j} < t} \left( \dfrac{d_{j}}{n_{j}} \right), $$ {#eq-ESTNelsonAalen} \noindent onde $d_{j}$ e $n_{j}$ são as mesmas definições usadas no estimador de Kaplan-Meier. A variância do estimador, conforme proposta por @aalen1978nonparametric, é dada por: $$ \widehat{Var}\left[\hat{\Lambda}(t)\right] = \sum_{j:t_{j} < t} \left( \dfrac{d_{j}}{n_{j}^{2}} \right). $$ {#eq-VarNelsonAalen} \noindent Uma alternativa para a estimativa da variância de $\hat{\Lambda}(t)$, proposta por @klein1991small, é: $$ \widehat{Var}\left[\hat{\Lambda}(t)\right] = \sum_{j:t_{j} < t} \dfrac{(n_{j} - d_{j})d_{j}}{n_{j}^{3}}, $$ \noindent entretanto, o estimador da @eq-VarNelsonAalen apresenta menor vício, tornando-o mais preferível que o proposto por @klein1991small. Desta forma, podemos definir, com base no estimador de Nelson-Aalen, um estimador para a função de sobrevivência, podendo ser expressa por: $$ \hat{S}_{NA}(t) = \exp\left\{- \hat{\Lambda}(t) \right\}. $$ Deve-se, a variância deste estimador, a @aalen1978empirical. Podendo ser mensurada pela expressão: $$ \widehat{Var}\left[\hat{S}_{NA}(t)\right] = \left[ \hat{S}_{NA}(t) \right]^{2} \sum_{j:t_{j} < t} \left( \dfrac{d_{j}}{n_{j}^{2}} \right). $$ Uma aplicação do estimador de Nelson-Aalen foi desenhada na @fig-ExampleNA em dois subgráficos. O primeiro apresenta a função de risco acumulado $\Lambda(t)$ estimada conforme a @eq-ESTNelsonAalen. O segundo mostra a curva de sobrevivência de Nelson-Aalen através das relações entre as funções de análise de sobrevivência. ```{r warning=FALSE, message=FALSE, echo=FALSE} #| fig-cap: "Função Risco Acumulado e Função Sobrevivência com IC de 95% segundo o Estimador de Nelson-Aalen." #| fig-subcap: #| - "Função Risco Acumulado" #| - "Função Sobrevivência" #| layout-ncol: 2 #| layout-nrow: 1 #| fig-cap-location: bottom #| label: fig-ExampleNA # Nível de Significância alpha <- 0.05 # Quantil da Distribuição Normal z <- qnorm(1 - alpha/2) # Estatísticas fit <- survfit(Surv(tempos, cens)~1, data = dados) # h(t) e Var[h(t)] ena <- cumsum(fit$n.event/fit$n.risk) var.ena <- cumsum(fit$n.event/fit$n.risk^2) # S(t) e Var[S(t)] ena.st <- exp(-ena) var.ena.st <- ena.st^2 * var.ena # Intervalo de Confiança de S(t) conf.lower <- ena.st - z * sqrt(var.ena.st) conf.upper <- ena.st + z * sqrt(var.ena.st) # Risco Acumulado ggplot(data = NULL, aes(x = fit$time, y = ena)) + geom_line(color = "red", lwd = 1.2) + labs(x = "Tempo", y = "Risco Acumulado") + theme_classic(base_size = 12) + theme( axis.title.x = element_text(face = "bold"), axis.title.y = element_text(face = "bold") ) # Probabilidade de Sobrevivência ggplot(data = NULL, aes(x = fit$time, y = ena.st)) + geom_line(color = "blue", lwd = 1.2) + labs(x = "Tempo", y = "Probabilidade de Sobrevivência") + geom_ribbon(aes(ymin = conf.lower, ymax = conf.upper), fill = "blue", alpha = 0.2) + theme_classic(base_size = 12) + theme( axis.title.x = element_text(face = "bold"), axis.title.y = element_text(face = "bold") ) ``` Vale destacar que o estimador de Nelson-Aalen apresenta, na maioria dos casos, estimativas próximas ao estimador de Kaplan-Meier. @bohoris1994comparison mostrou que $\hat{S}_{NA}(t) \geq \hat{S}_{KM}(t)$ para todo $t$, isto é, as estimativas obtidas pelo estimador de Nelson-Aalen são maiores ou iguais às estimativas obtidas pelo estimador de Kaplan-Meier. ```{r warning=FALSE, message=FALSE, echo=FALSE} #| fig-cap: "Comparação Entre as Curvas de Sobrevivência de Kaplan-Meier Nelson-Aalen." #| layout-nrow: 1 #| fig-cap-location: bottom #| label: fig-CompareSurv # Cria um objeto `ggplot` ggplot(data = NULL, aes(x = ekm$time)) + geom_line(aes(y = ekm$surv, color = "Kaplan-Meier"), lwd = 1.2) + geom_ribbon(aes(ymin = ekm$lower, ymax = ekm$upper), fill = "blue", alpha = 0.2) + geom_line(aes(y = ena.st, color = "Nelson-Aalen"), lwd = 1.2) + geom_ribbon(aes(ymin = conf.lower, ymax = conf.upper), fill = "red", alpha = 0.2) + labs(x = "Tempo", y = "Probabilidade de Sobrevivência", color = "Estimador") + scale_color_manual(values = c("Kaplan-Meier" = "blue", "Nelson-Aalen" = "red")) + theme_classic(base_size = 12) + theme( legend.position = "top", axis.title.x = element_text(face = "bold"), axis.title.y = element_text(face = "bold") ) ``` ## Comparação de Curvas de Sobrevivência Considere um problema na área da saúde em que se deseja comparar dois grupos: um que receberá tratamento com uma determinada droga e outro que será o grupo controle. Estatísticas amplamente utilizadas para esse fim podem ser vistas como generalizações, para dados censurados, de testes não paramétricos bem conhecidos. Entre esses, o teste *logrank* [@mantel1966evaluation] é o mais empregado em análises de sobrevivência. @gehan1965generalized propôs uma generalização para a estatística de Wilcoxon. Outras generalizações foram introduzidas por autores como @peto1972asymptotically e @prentice1978linear, enquanto @latta1981monte utilizou simulações de Monte Carlo para comparar diversos testes não-paramétricos. Nesta seção, será dada ênfase ao teste *logrank*, amplamente utilizado em análises de sobrevivência e particularmente adequado quando a razão entre as funções de risco dos grupos a serem comparados é aproximadamente constante. Ou seja, quando as populações apresentam a propriedade de riscos proporcionais. A estatística do teste *logrank* baseia-se na diferença entre o número observado de falhas em cada grupo e o número esperado de falhas sob a hipótese nula. Essa abordagem é semelhante à do teste de @mantel1959statistical, que combina tabelas de contingência. Além disso, o teste *logrank* possui a mesma expressão do teste de escore para o modelo de regressão de Cox. Considere, inicialmente, o teste de igualdade entre duas funções de sobrevivência $S_{1}(t)$ e $S_{2}(t)$. Seja $t_{1} < t_{2} < \ldots < t_{k}$ a sequência dos tempos de falha distintos observados na amostra combinada, formada pela união das duas amostras individuais. Suponha que, no tempo $t_{j}$, ocorram $d_{j}$ falhas e que $n_{j}$ indivíduos estejam sob risco imediatamente antes de $t_{j}$ na amostra combinada. Nas amostras individuais, as quantidades correspondentes são $d_{ij}$ e $n_{ij}$, onde $i = 1, 2$ representa o grupo e $j = 1, \cdots, k$ indica o tempo de falha. No tempo $t_{j}$, os dados podem ser organizados em uma tabela de contingência $2 \times 2$, onde $d_{ij}$ representa o número de falhas e $n_{ij} - d_{ij}$ o número de sobreviventes em cada grupo $i$. Essa disposição está ilustrada na @tbl-ExampleTableContig. ```{r, echo=FALSE} #| tbl-cap: "Tabela de contingência gerada no tempo $t_{j}$." #| label: tbl-ExampleTableContig library(knitr) # Criando a tabela em R kable( data.frame( " " = c("Falha", "Não Falha", " "), "1" = c("$d_{1j}$", "$n_{1j} - d_{1j}$", "$n_{1j}$"), "2" = c("$d_{2j}$", "$n_{2j} - d_{2j}$", "$n_{2j}$"), " " = c("$d_{j}$", "$n_{j} - d_{j}$", "$n_{j}$") ), escape = FALSE, align = "c", col.names = c("", "Grupo 1", "Grupo 2", " "), booktabs = TRUE ) ``` Condicionado à ocorrência de falhas e censuras até o tempo $t_{j}$ (fixando as marginais das colunas) e ao número total de falhas no tempo $t_{j}$ (fixando as marginais das linhas), a distribuição de $d_{2j}$ é, então, uma hipergeométrica: $$ \dfrac{ \binom{ n_{1j} }{ d_{1j} } \binom{ n_{2j} }{ d_{2j} } }{ \binom{ n_{j} }{ d_{j} } }. $$ A média de $d_{2j}$ é dada por $w_{2j} = n_{2j} d_{j} n_{j}^{-1}$. Isso significa que, na ausência de diferenças entre as duas populações no tempo $t_{j}$, o número total de falhas ($d_{j}$) pode ser alocado entre as duas amostras proporcionalmente à razão entre o número de indivíduos sob risco em cada amostra e o número total sob risco. A variância de $d_{2j}$ obtida a partir da distribuição hipergeométrica é: $$ (V_{j})_{2} = n_{2j}(n_{j} - n_{2j})d_{j}(n_{j} - d_{j}) n_{j}^{-2} (n_{j} - 1)^{-1}. $$ \noindent Portanto, a estatística $d_{2j} - w_{2j}$ possui média zero e variância $(V_{j})_{2}$. Se as $k$ tabelas de contingência forem independentes, um teste aproximado para avaliar a igualdade entre as duas funções de sobrevivência pode ser construído com base na seguinte estatística: $$ T = \dfrac{ \left[ \sum_{j = 1}^{k} (d_{2j} - w_{2j}) \right]^{2} }{ \sum_{j = 1}^{k} (V_{j})_{2} }, $$ {#eq-EstTestelogrank} \noindent que, sob a hipótese nula $H_{0}: S_{1}(t) = S_{2}(t)$ para todo $t$ no período de acompanhamento, segue aproximadamente uma distribuição qui-quadrado com $1$ grau de liberdade para amostras grandes. Para exemplificar a aplicação do teste de *logrank* em dados reais, utilizou-se o conjunto de dados sobre Leucemia Pediátrica, disponível no Apêndice (A) do livro *Análise de Sobrevivência Aplicada* de @colosimo2006analise. Esses mesmos dados foram usados para gerar a @fig-SobrKM. O objetivo do teste realizado foi avaliar se as curvas de sobrevivência das categorias da covariável `r6` são iguais, com as seguintes hipóteses: $$ \begin{cases} H_{0}: \text{As curvas de sobrevivência dos grupos são iguais ao longo do tempo} \\ H_{1}: \text{As curvas de sobrevivência dos grupos são diferentes ao longo do tempo.} \end{cases} $$ Veja a saída resultante do teste realizado no software R: ```{r} #| label: Implementação do Teste Logrank # -------------------------------------------------------- # [2] TESTE DE LOG-RANK (Igual de Curvas de Sobrevivência) # -------------------------------------------------------- # Ajustando a coluna r_6 dados.adj <- dados %>% mutate(grupo = ifelse(r6 == 0, "Category Zero", "Category One")) # Cria um objeto de Surv dados.adj_surv <- Surv(dados.adj$tempos, dados.adj$cens) # Aplica o Teste Logrank logrank.test <- survdiff(dados.adj_surv ~ grupo, data = dados.adj) ``` Ao fixar o nível de significância em 5% ($\alpha = 0,05$), rejeitamsos a hipótese nula. Essa conclusão baseia-se no valor $p$ (probabilidade de significância) do teste sendo, $p-valor \approx$ `r logrank.test$pvalue`. Como o $p-valor < \alpha$, rejeita-se $H_{0}$. Assim, conclui-se que as curvas de sobrevivência dos grupos são diferentes ao longo do tempo, ao nível de significância de 5%. A generalização do teste *logrank* para a comparação de $r > 2$ funções de sobrevivência, $S_{1}(t), S_{2}(t), \ldots, S_{r}(t)$, é direta. Utilizando a mesma notação anterior, o índice $i$ varia agora de $1$ a $r$. Assim, os dados podem ser organizados em uma tabela de contingência $2 \times r$, onde cada coluna $i$ contém $d_{ij}$ falhas e $n_{ij} - d_{ij}$ sobreviventes. Dessa forma, a @tbl-ExampleTableContig seria estendida para ter $r$ colunas em vez de apenas duas. Condicionada à experiência de falha e censura até o tempo $t_{j}$ e ao número total de falhas no tempo $t_{j}$, a distribuição conjunta de $d_{2j}, \ldots,d_{rj}$ segue uma hipergeométrica multivariada, dada por: $$ \dfrac{ \prod_{i = 1}^{r} \binom{ n_{ij }}{ d_{ij} } }{ \binom{ n_{j }}{ d_{j} } }. $$ A média de $d_{ij}$ é $w_{ij} = n_{ij} d_{j} n_{j}^{-1}$, bem como a variância de $d_{ij}$ e a covariância de $d_{ij}$ e $d_{lj}$ são, respectivamente, $$ (V_{j})_{ii} = n_{ij} (n_{j} - n_{ij}) d_{j} (n_{j} - d_{j}) n_{j}^{-2} (n_{j} - 1)^{-1} $$ e $$ (V_{j})_{il} = - n_{ij} n_{lj} d_{j} (n_{j} - d_{j}) n_{j}^{-2} (n_{j} - 1)^{-1}. $$ A estatística $v'_{j} = (d_{2j} - w_{2j}, \ldots, d_{rj} - w_{rj})$ possui média zero e matriz de variância-covariância $V_{j}$, com dimensão $r - 1$. A matriz $V_{j}$ contém os termos $(V_{j}){ii}$ na diagonal principal e $(V_{j})_{il}$, $i,l = 2, \ldots,r$, fora da diagonal principal. A estatística $v$, que agrega as contribuições de todos os tempos distintos de falha, é definida como: $$ v = \sum_{j = 1}^{k} v_{j}, $$ onde $v$ é um vetor de dimensão $(r - 1) \times 1$, cujos elementos correspondem às diferenças entre os totais observados e esperados de falhas. Considerando, novamente, a independência das $k$ tabelas de contingência, a variância de $v$ é dada por $V = V_{1} + \ldots + V_{k}$. Um teste aproximado para a igualdade das $r$ funções de sobrevivência pode ser baseado na estatística: $$ T = v´V^{-1} v, $$ {#eq-EstTestelogrankGeneralizado} que, sob a hipótese nula $H_{0}$ (igualdade das curvas de sobrevivência), segue uma distribuição qui-quadrado com $r - 1$ graus de liberdade para amostras grandes. Os graus de liberdade são $r - 1$ em vez de $r$, pois os elementos de $v$ somam zero. Uma aplicação para a comparação de $r$ curvas de sobrevivência... ```{r} #| label: A ser preenchido 2 cat("Código em R a ser preenchido") ``` ### Outros Testes [...] :::: progress :::: {.progress-bar style="width: 100%;"} :::: ::::

	Grupo 1	Grupo 2
Falha	\(d_{1j}\)	\(d_{2j}\)	\(d_{j}\)
Não Falha	\(n_{1j} - d_{1j}\)	\(n_{2j} - d_{2j}\)	\(n_{j} - d_{j}\)
	\(n_{1j}\)	\(n_{2j}\)	\(n_{j}\)